什么是膀胱过度活动症（OAB）?

      1971年Batews首先对这组症状提出了“不稳定膀胱(unstable bladder)”这一概念。后来文献上又出现如逼尿肌不稳定(detrusor instability, DI)，逼尿肌过度活动(detrusor overactive, DO)等不同的命名。近来，国际尿控协会(ICS)将这组症状总称为“膀胱过度活动症(overactive bladder, OAB)”，即在症状学方面是以尿频、尿急和紧迫性尿失禁为主的一组症状。在尿动力学方面是在膀胱储尿过程中出现逼尿肌无抑制性收缩(uninhibited contraction)同时伴有频繁的尿意。

2007年，由中华医学会泌尿外科分会颁布的《膀胱过度活动症诊断治疗指南》中，OAB被定义为“一种以尿急症为特征的症候群，常伴有尿频和夜尿症状，可伴或不伴急迫性尿失禁。”
 

 OAB的发病机制
 

OAB的发病机制目前尚不明确，广泛认可的有：1.逼尿肌过度活动（DO）：逼尿肌不自主的收缩，由膀胱M受体刺激介导；2. 膀胱感觉过敏：膀胱里有尿液就尿急；3. 尿道及盆底肌功能异常：女性尿道松弛后，有尿液刺激也会产生尿急；

其他原因：精神行为异常，激素代谢失调等。
 

 行为治疗
 

在2004年第三届ICI（国际尿失禁咨询委员会）[1]上，25个专家小组互相交流文献后对OAB的行为治疗有了一个推荐方案。A级推荐的是盆底肌肉训练（PFMT），B级推荐的是PFMT+生物反馈治疗（一种心理疗法）和PFMT+膀胱训练（因未有临床数据证实两者结合进行的疗效比PFMT单独进行要好，故而被列为B级），C级推荐的是定时排尿和膀胱训练。

当患者自身要求或医生认为一线治疗对患者没有显著疗效时，此时过渡到二线治疗当中。
 

口服药物治疗
 

药物治疗的目的是降低膀胱副交感神经的兴奋性及阻断膀胱传入神经。逼尿肌的收缩通过激动胆碱能M受体介导，因此抗毒蕈碱药物广泛用于治疗OAB。

治疗OAB的口服类药物大致可分为三类，M受体阻滞剂，混合作用试剂，及其他药物。
 

图1. 2004年第三届ICI（国际尿失禁咨询委员会）对OAB药物治疗的推荐方案

M受体阻滞剂：M受体是存在于副交感神经后纤维支配的效应器细胞上。当乙酰胆碱与这类受体结合后，可产生一系列副交感神经末梢兴奋地效应（膀胱逼尿肌收缩）。膀胱中仅有M2和M3两种亚型。数量上，膀胱以M2为主，但M3受体却是介导膀胱逼尿肌收缩的主要受体。M受体阻滞剂的副作用主要有口干、便秘、视力模糊等。简要介绍下几种常用的药物：

托特罗定（在美临床12年）：主要是M2受体阻滞剂，有轻度M3受体阻滞剂作用，美国临床研究显示在治疗儿童OAB中有较好疗效。它的副作用主要是消化不良（因M2/M3受体在肠胃平滑肌上的分布）。在国内有8家生产商，最早的已经在2003年上市。[2]

曲司氯铵：M2/M3受体阻滞剂，通过降低膀胱平滑肌紧张度来达到增大逼尿肌收缩时的膀胱容量，具有起效快、长期疗效优良的特点。它的副作用倾向于胆功能指标下降。在国内有2家批准上市的生产商，最早时间是2008年。[2]

达非那辛和索利那新：选择性M3受体阻滞剂，膀胱选择性高，口服利用率高。暂无上市厂家。

奥昔布宁（在美临床30年）：M受体阻滞剂和钙离子通道阻滞剂结合的药物。耐受性、依从性好，亲脂性、吸收性高，通过血脑屏障，引起中枢神经效应（CNS）达到治疗效果。副作用有瘙痒皮炎，代谢产物对唾液腺M3受体结合性高。在国内6家上市厂家，最早已经于2009年上市。[2]

除了M受体阻滞剂外，常用的还有Ca2+选择性阻滞剂、α受体阻滞剂和β3肾上腺素能受体激动剂。Ca2+在细胞内的作用包含肌肉的收缩和神经递质的释放；α受体阻滞剂，α受体的两个亚型α1和α2分布在血管平滑肌和去甲肾上腺素能神经突触前膜上，故而有治疗效果，其副作用可造成肠胃刺激，恶心呕吐心悸；逼尿肌和尿道上皮中存在所有β肾上腺素能受体（AR）亚型β1、β2和β3，但以β3受体为主（97%），它被激活后，会松弛膀胱，增加膀胱容量，抑制膀胱传入神经，减少收缩频率，但不影响收缩幅度。
 

骶神经疗法和肉毒毒素治疗
 

2015年1月14日，浙江省人民医院泌尿外科副主任对顽固性OAB的治疗总结过：当抗胆碱药等药物治疗方法超过1月无效；昼夜排尿超过12次，或夜尿2次；明显影响工作和生活质量时，病症可定义为顽固性OAB。顽固性OAB目前主要选用A型肉毒杆菌毒素（Botox-A）治疗或骶神经电刺激治疗。

A型肉毒杆菌毒素是一种神经毒素，通过膀胱逼尿肌多点注射，直接作用于逼尿肌，使其与乙酰胆碱受体结合，阻断副交感传出，使肌肉松弛。灌注时副作用明显，耻骨会阴疼痛、膀胱疼痛、尿道感染（患者中高发）、每个周期注射疼痛等。2016年Urology中刊载的一篇文献[3]中指出，与安慰剂相比，Botox A显著减少急迫性尿失禁发作次数；与安慰剂相比，使用Botox A治疗的患者尿路感染更为频繁；用100IU单位的剂量与较高剂量治疗的患者尿潴留频率没有显著差异。
 

图2. 骶神经刺激

另一种常用的治疗方法是骶神经刺激调节术（SNM），2013年的一篇Review[4]中系统的论述了Botox A和骶神经刺激，现有文献表明，Botox A的治愈率在100U范围内为22.9-55%，在200U范围内为31-50.9%，随着剂量的增加，Botox A治疗的固有风险从5.4增加到35%。SNS的治愈率为45-56%，2期手术比1期更有效。虽然Botox A需要重复（6-9个月）注射，但SNS植入物目前需要更换3-5年的周期。在此基础上，SNS植入的较高资本成本由重复的 Botox A注射的增量成本进行平衡。证据表明，SNS在目前的市场成本下，在英国5到7年之间才会具有成本效益（即每单位质量调整生命年的花费低）。
 

图3. 初步肉毒杆菌毒素治疗后特发性膀胱过度活动症患者的骶神经调节

另有一篇2013的文献[5]研究表明，不满意或Botox A治疗失败的患者能够成功地对骶神经调节作出反应；试验刺激的成功率与从未用Botox A治疗的患者的成功率相当；1年满意率与没有Botox A治疗史的患者相当。简单地说，研究选择20名Botox A注射治疗失败的病人，进行骶神经手刺激测试。其中13例1期测试成功，10例2期手术成功，5例尿漏治愈，8例尿频治愈，11例患者满意。也就是说，Botox A注射后没疗效的，骶神经刺激可以治疗甚至治愈，骶神经刺激对顽固性、难治性OAB具有很强的治疗能力。

此外，还有2013年[6]和2015年[7]的两篇文献，他们对OAB的最佳治疗药物、SNS-倒刺导管、SNS-经皮电刺激、PTNS进行十年累计成本、十年QALY、增量成本效果比ICER的比较。结论是SNS的十年QALY最高（即疗效最优），SNS的十年累计成本最高，SNS的增量成本效果比在7年（另一篇为10年）具有经济效益比（即每单位质量调整生命年的花费最低）。

注：本文转载自（董章豪《神经调控》）

参考文献：

【1】2004年第三届ICI（国际尿失禁咨询委员会）推荐方案

【2】国家食品药品监督管理局上市批准字号

【3】Hugo E. López Ramos，Urology，2016

【4】Tina G. Rashid and Jeremy L. Ockrim，Lippincott Williams &Wilkins，2013

【5】Smits，THE JOURNAL OF UROLOGY，2013

【6】Jenks，European urology supplements, 2013

【7】Autiero，BJU international，2015